Не так уж часто случается, что сразу же после публикации научной статьи и Nature и Science посвящают ей редакционные заметки (статья здесь: https://www.nature.com/articles/s41586-024-08393-x ).

Начну немного издалека. Работа эта выполнена в лаборатории лауреата Нобелевской Премии по химии 2024 Дэвида Бэйкера (David Baker). О том, за что была присуждена эта премия, здесь: https://prof-afv.livejournal.com/197541.html . Если коротко, Дэвид Бэйкер получил половину премии за пионерские работы по дизайну белков de novo (то есть полностью «придуманных» белков, не имеющих прямых естественных аналогов), а его со-лауреаты получили половину премии за разработку ИИ систем, позволяющих с высокой точностью предсказывать 3D структуры белков по их аминокислотной последовательности (семейство АльфаФолд/AlphaFold).

Хотя в мотивационной формулировке Нобелевского Комитета вклад Дэвида Бэйкера в разработку ИИ систем типа АльфаФолд не был упомянут, он и его сотрудники очень много достигли в этой области. Венцом их работы стала ИИ система RFDiffusion, которая в автоматическом режиме может конструировать de novo белки, обладающие заданными исследователем свойствами. Например, белки, способные связываться с природными белками и нейтрализовать/тормозить их функциональную активность.

По мнению Д. Бэйкера, последняя версия RFDiffusion сейчас лучшая среди ИИ систем с аналогичным функционалом. Конструирование» с её помощью искусственного белка, нейтрализующего нейротоксин яда кобр и родственных змей (он относится к семейству белков называемых «трёхпалыми»/3-fingers proteins), помимо прочего, это демонстрация возможностей RFDiffusion на очень наглядном примере и с потенциальным выходом на практическое использование. В связи с последним, думаю, у некоторых читателей возникнет вопрос: «А чем это лучше уже имеющихся противоядий?»

Такие препараты действительно есть и уже давно – это антисыворотки против яда змей. Их получают, иммунизируя лошадей или овец инактивированным ядом змей. Который, кстати, получить очень непросто. Но есть несколько проблем:

1) «Трёхпалые» нейротоксины низкоиммуногенны и, как следствие, выход достаточно активных сывороток невелик

2) Препараты такого «антитоксина» плохо поддаются стандартизации, т.к. это поликлональные антитела, титры и аффинность (прочность связывания) которых сильно отличаются у индивидуальных животных

3) Эти препараты являются чужеродным белком, вследствие чего они высокореактогенны и иногда вызывают анафилактический шок

4) Размер молекул антитела довольно большой, и они не проникают в некоторые «уголки» организма, где яд должен быть нейтрализован.

Предвижу вопрос: «А разве нельзя сделать моноклональные антитела?». Можно, конечно, в том числе «очеловеченные». Но проблема 4) остаётся. К тому же, разработка и последующее производство препаратов на основе очеловеченных моноклональных антител – дело долгое и затратное. Такие препараты очень дороги. А подавляющее большинство из приблизительно 100 тыс. смертей в год от укусов ядовитых змей происходит в бедных странах.

Антитоксин «разработанный» ИИ это минибелок (оригинальное название – minibinder). Рисунок ниже (взят из редакционной заметки в Science) наглядно это иллюстрирует. Слева антитело, справа – minibinder.

Проникающая способность такого препарата намного выше, чем у антител. Этот препарат высокостабилен и отлично стандартизуется. Для мышей (опыты пока проведены только на мышах) он низко реактогенен. А его антитоксическая активность лучше, чем у доступных сейчас антисывороток. Масштабировать производство такого препарата несложно. А для того, чтобы его сконструировать RFDiffusion потребовалось чуть более 10 минут. Кстати, Дэвид Бэйкер и его соавторы сделали RFDiffusion общедоступной. Код программы открыт, причём, без характерного в таких ограничения - только для некоммерческих применений.

Это не фантастика. Это уже реальность! 

Конечно, теперь нужно провести клинические испытания. Это задача непростая и недешёвая – ведь препарат надо вводить сразу после укуса змеи, в местах далёких от цивилизации. Ну это уже другая история...

Проф_АФВ